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<!-- Page heading-->
<h1 class="mb-5">POTENCIALES LIGANDS CON INTERACCIONES EN VIH PROTEASA.</h1>
</div>
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<h2>Objetivo de desarrollo sustentable</h2>
</div>
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<h2>Estructura del VIH</h2>
</div>
</div>
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<h2>VIH proteasa</h2>
</div>
</div>
</div>
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<h2>Planteamiento del problema</h2>
<p class="lead mb-0"> El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV) afecta principalmente al sistema inmune y si el portador no es tratado, la infección evoluciona hacia el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida. Dicho virus, junto con la enfermedad, es considerado una epidemia por la gran cantidad de portadores. <br><br>
Según la Dirección de Vigilancia Epidemiológica de Enfermedades Transmisibles, existe una mayor distribución de contagios de VIH en hombres, ocupando el 81.3% de los casos notificados y aunque en los últimos años el porcentaje de incidencias haya bajado considerablemente, casi un 24% , los datos indican que la tasa de mortalidad el 2019 es de 4.19% , un aumento del 0.37% en comparación a los 3 años anteriores, cuando se había logrado una baja considerable desde 1990. <br><br>
Si bien existen alternativas como los tratamientos antirretrovirales, es de gran relevancia buscar nuevos tratamientos debido a la farmacorresistencia o bien, la interacción entre el fármaco con la proteína del virus no es tan efectiva. <br><br>
Por otra parte la VIH proteasa es una enzima indispensable para la correcta replicación del virus del VIH, haciéndola un blanco atractivo para el desarrollo de fármacos que inhiban su función por medio de interacciones electrostáticas.
Por tal motivo se realizó un estudio de acoplamiento molecular, en el cual se evalúa la afinidad de fármacos probados y otros ligands en VIH proteasa, los cuales podrían mejorar la situación sanitaria ante la epidemia provocada por el VIH.
<align = "justify"> </p>
</div>
</div>
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<h2>Objetivos</h2>
<p class="lead mb-0">
<dl>
<dt>Proponer un ligand que interaccione con la VIH proteasa.</dt>
<dd>-- Buscar el PDB de la VIH proteasa. </dd>
<dd>-- Buscar los PDBs de ligands usados para inhibir a la VIH proteasa. </dd>
<dd>-- Buscar los PDBs de ligands usados para inhibir proteasas virales. </dd>
<dd>-- Realizar el docking molecular. </dd>
</dl>
</div>
</div>
<div class="row g-0">
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<div class="col-lg-6 order-lg-1 my-auto showcase-text">
<h2>Metodología</h2>
<p class="lead mb-0">
<ol>
<br>
<li>Búsqueda de la proteina</li>
<br>
<dd>-- Se realizó una búsqueda de la VIH proteasa dentro de Protein Data Bank. El código que utilizamos es 4LL3, el cual es la VIH proteasa junto con darunavir.<br> La proteina se descargó en formato .pdb para ser limpiada en Chimera 1.15 <align = "justify"> </dd>
<br>
<li>Limpieza de la proteina</li>
<br>
<dd>-- Por medio de Chimera 1.15 se realizó la eliminación de ligands, solvente y otras cadenas que fuesen ajenas a la proteina de interés. Esto para evitar problemas en el docking molecular y mejorar la eficacia del método. <align = "justify"> </dd>
<br>
<li>Selección de ligands</li>
<br>
<dd>-- Realizamos una selección de 13 ligands. La mayoría fueron fármacos previamente usados en la VIH proteasa, estos fueron el grupo control.
No obstante, seleccionamos otros fármacos cuyo uso ha sido probado en la hepatitis C, específicamente aquellos que atacan a la proteasa. La inclusión de fármacos ya probados y otros con potencial interacción con la VIH proteasa nos permite comparar la eficacia de cada droga y así tener un complejo protein-ligand mucho mejor. <align = "justify"></dd>
<dd>-- Los ligands se obtuvieron de DrugBank, Zinc y PubChem, todos en un formato SDF.<align = "justify">
<br>
<br>
<li>Docking molecular</li>
<br>
<dd>-- Realizamos el docking molecular con la proteina 4LL3 ya depurada, y los ligands seleccionados. Para ello es indispensable el uso del programa DockThor, el cual realiza el acoplamiento de forma automática. <align = "justify">
</ol></p>
</div>
</div>
<head>
<style>
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border: 1px solid black;
padding: 5px;
}
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border-spacing: 15px;
}
</style>
</head>
<body>
<h2>Fármacos utilizados </h2>
<p>Tabla que muestra los fármacos utlizados, junto a su ID de DrugBank y con qué proteina se han utilizado.</p>
<table style="width:100%">
<tr>
<th>Fármaco</th>
<th>ID</th>
<th>Proteina blanco</th>
</tr>
<tr>
<td>TMC-310911</td>
<td>DB15623</td>
<td>VIH proteasa</td>
</tr>
<tr>
<td>Atazanavir</td>
<td>DB01072</td>
<td>VIH proteasa</td>
</tr>
<tr>
<td>Ritonavir</td>
<td>DB00503</td>
<td>VIH proteasa</td>
</tr>
<tr>
<td>Tipranavir</td>
<td>DB00932</td>
<td>VIH proteasa</td>
</tr>
<tr>
<td>Nelfinavir</td>
<td>DB00220</td>
<td>VIH proteasa</td>
</tr>
<tr>
<td>Lopinavir</td>
<td>DB01601</td>
<td>VIH proteasa</td>
</tr>
<tr>
<td>Indinavir</td>
<td>DB00224</td>
<td>VIH proteasa</td>
</tr>
<tr>
<td>Vaniprevir</td>
<td>DB11929</td>
<td>HCV NSP3/4A proteasa</td>
</tr>
<tr>
<td>Simeprevir</td>
<td>DB06290</td>
<td>HCV NSP3/4A proteasa</td>
</tr>
<tr>
<td>NCPC</td>
<td>DB07582</td>
<td>HCV NSP3/4A proteasa</td>
</tr>
<tr>
<td>Sovaprevir</td>
<td>DB12069</td>
<td>HCV NSP3/4A proteasa</td>
</tr>
<tr>
<td>Glecaprevir</td>
<td>DB13879</td>
<td>HCV NSP3/4A proteasa</td>
</tr>
<tr>
<td>L-Methionine (R)-S-oxide</td>
<td>DB02235</td>
<td>Proteasa de Bacillus sp.</td>
</tr>
<p>*N-[(2R,3S)-1-((2S)-2-{[(Ciclopentilamino)carbonil]amino}-3-metilbutanoil)-2-(1-formil-1-ciclobutil)pirrolidinl]ciclopropanocarboxamida se abreviará como NCPC para este trabajo.</p>
</table>
<section class="features-icons bg-light text-center">
<div class="container">
<div class="row">
<div class="col-lg-4">
<div class="features-icons-item mx-auto mb-5 mb-lg-0 mb-lg-3">
<img src="Nelfinavir (2).png" alt="..." width=100%/>
<h2>Nelfinavir</h2>
</div>
</div>
<div class="col-lg-4">
<div class="features-icons-item mx-auto mb-5 mb-lg-0 mb-lg-3">
<img src="sovaprevir.png" alt="..." width=100%/>
<h2>Sovaprevir</h2>
</div>
</div>
<div class="col-lg-4">
<div class="features-icons-item mx-auto mb-5 mb-lg-0 mb-lg-3">
<img src="TMC (2).png" alt="..." width=100%/>
<h2>TMC-310911</h2>
</div>
</div>
</div>
</div>
</section>
<div class="row g-0">
<div class="row g-0">
<br><br>
<h2>Resultados</h2>
<br><br>
<h3>Gráfica de puntos con los valores de afinidad de los fármacos utilizados para el docking molecular</h3>
<br><br>
<div id="pagebody">
<div id="payload"><iframe width=100% src="https://rstudio-pubs-static.s3.amazonaws.com/801112_3b28132a150245b8858f07ed404df72d.html"></iframe> <button class="btn btn-big" id="btn-show-toolbars"> <i class="icon-resize-big"></i> </button></div>
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<div class="col-lg-6 my-auto showcase-text">
<h3>Resultados de interés</h3>
<p class="lead mb-0">Los valores de la afinidad que fueron calculados en DockThor, muestran que la VIH proteasa logra formar buenas interacciones electrostáticas con los fármacos:</p>
<ol>
<li>TMC-310911</li>
<li>Sovaprevir</li>
<li>Vaniprevir</li>
<li>NCPC</li>
<li>Tipranavir</li>
</ol>
<p class="lead mb-0">La gráfica considera a los mejores 5 ligands de los 13 que fueron testeados. <br><br>
TMC-310911 resultó ser el mejor ligand para esta enzima, sin embargo es una droga que ya ha sido probada en VIH proteasa. Por lo consiguiente y respetando los objetivos del proyecto, nos enfocamos en Sovaprevir, el cual es el segundo mejor ligand. Sin olvidar que Vaniprevir y NCPC son drogas usadas para inhibir la proteasa de la hepatitis C, y aún consiguen una buena afinidad, inclusive mejores valores que los conseguidos por compuestos usados para atacar a la VIH proteasa.</p>
</div>
</div>
<div class="row g-0">
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<div class="col-lg-6 my-auto showcase-text">
<h2>Análisis de resultados</h2>
<p class="lead mb-0">Los resultados fueron llevados a Protein-Ligand Interaction Profiler, en esta página se logran analizar las interacciones que se forman en el docking molecular. Podemos apreciar que el complejo protein-ligand se concreta gracias a la formación de:</p>
<ul>
<li> 4 interacciones hidrofóbicas </li>
<li> 3 puentes de hidrógeno</li>
<li> 1 interacción pi-catión</li>
</ul>
<p class="lead mb-0"> El tipo de interacciones involucradas y su distancia, forman un buen complejo entre VIH proteasa y Sovaprevir.
</div>
<div class="row g-0">
<br><br><br><br>
<h2>Interacción protein-ligand</h2>
<iframe width="560" height="860" src="https://www.youtube.com/embed/dgp_2rFd-eI" title="YouTube video player" frameborder="0" allow="accelerometer; autoplay; clipboard-write; encrypted-media; gyroscope; picture-in-picture" allowfullscreen></iframe>
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</div>
</div>
<div class="row g-0">
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<div class="col-lg-6 my-auto showcase-text">
<h2>Conclusiones</h2>
<p class="lead mb-0">Con base en los datos obtenidos, podemos concluir que pese a la buena afinidad de TMC-310911 con VIH proteasa, los modelos de docking molecular con ligands no probados en VIH proteasa mostraron una clara ventaja para formar interacciones electrostáticas con la enzima en cuestión. <br> <br>
Por lo que en términos de química computacional, el ligand Sovaprevir es una excelente propuesta para inhibir la actividad de la VIH proteasa y con ello, la replicación del virus mismo. </p>
</div>
</div>
<div class="row g-0">
<div class="col-lg-6 order-lg-2 text-white showcase-img" style="background-image: url('https://img.thedailybeast.com/image/upload/c_crop,d_placeholder_euli9k,h_600,w_1067,x_0,y_0/dpr_2.0/c_limit,w_740/fl_lossy,q_auto/v1509487880/ezgif.com-resize__3_htrrry')"></div>
<div class="col-lg-6 order-lg-1 my-auto showcase-text">
<h2>Referencias</h2>
<p class="lead mb-0">
<ol>
<li>Secretaria de Salud (2021), Informe Histórico VIH 1er trimestre 2021 Sistema de Vigilancia Epidemiológica de VIH, Dirección General de Epidemiología.</li>
<br>
<li>Avert (2018, actualizado en 2020), HIV and aids in latin america the caribbean regional overview. https://www.avert.org/professionals/hiv-around-world/latin-america/overview </li>
<br>
<li>Arinas Reyes, A., Tapanes Peraza, R. y Perez Avila, L,. Terapia antiviral para VIH-SIDA. Rev Cubana Farm [online]. 2000, vol.34, n.3, pp.207-220. ISSN 0034-7515.</li>
<br>
<li>Protein Data Bank. (s. f.). PDB101: Molecule of the Month: HIV-1 Protease. RCSB: PDB-101. Recuperado 21 de agosto de 2021, de https://pdb101.rcsb.org/motm/6</li>
<br>
<li>Bafna, K., Krug, R. M., & Montelione, G. T. (2020). Structural Similarity of SARS-CoV2 Mpro and HCV NS3/4A Proteases Suggests New Approaches for Identifying Existing Drugs Useful as COVID-19 Therapeutics. ChemRxiv : the preprint server for chemistry, 10.26434/chemrxiv.12153615.v1. https://doi.org/10.26434/chemrxiv.12153615</li>
<br>
<li> Salentin,S. et al. PLIP: fully automated protein-ligand interaction profiler. Nucl. Acids Res. (1 July 2015) 43 (W1): W443-W447. doi: 10.1093/nar/gkv315 </li>
</ol>
</p>
</div>
</div>
</section>
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<!-- Testimonials-->
<section class="testimonials text-center bg-light">
<div class="container">
<h2 class="mb-5">Equipo Guaninas</h2>
<div class="row">
<div class="col-lg-4">
<div class="testimonial-item mx-auto mb-5 mb-lg-0">
<img class="img-fluid rounded-circle mb-3" src="WhatsApp Image 2021-08-21 at 5.37.59 PM (3).jpeg" alt="..." />
<h5>Dereyda Altamirano Suárez</h5>
<p class="font-weight-light mb-0">Colegio de Bachilleres del estado de Oaxaca</p>
<br>
<p class="font-weight-light mb-0">"Fue increíble poder participar en esta edición de clubes de ciencia México, adquirí conocimientos previos de programación que no tenía.
<br><br>
Aunque no seas programadora con ayuda de tus instructores y compañeros puedes lograr hacer muchas cosas que me orienta a conocer más sobre la ciencia.
<br><br>
Muchas gracias clubes de ciencia México porque pude conocer a personas que se interesan en la ciencia y comparten sus conocimientos, que están dispuestos ayudarnos y adentrarnos a este mundo de la ciencia." <align = "justify"> </p>
</div>
</div>
<div class="col-lg-4">
<div class="testimonial-item mx-auto mb-5 mb-lg-0">
<img class="img-fluid rounded-circle mb-3" src="WhatsApp Image 2021-08-21 at 5.48.20 PM (2).jpeg" alt="..." />
<h5>Karime Michell Campos Barradas</h5>
<p class="font-weight-light mb-0">Instituto Tecnológico Superior de Xalapa</p>
<br>
<p class="font-weight-light mb-0">"Me gustó participar de nuevo en una edición más de Clubes de Ciencia México, los instructores nos dieron muchas herramientas en las que podemos emplear en muchas áreas, no sólo en la que vimos en el club. <br> <br>
Vivir la experiencia de trabajar a distancia con los compañeros fue una experiencia muy agradable, en la que pude conocer a muchas otras personas que les apasionan la ciencia tanto como yo.
Muchas gracias CdeCMX por la oportunidad, gracias instructores y compañeros por acompañarme en esta edición. " <align = "justify"> </p>
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<img class="img-fluid rounded-circle mb-3" src="WhatsApp Image 2021-08-21 at 1.54.40 PM (4).jpeg" alt="..." />
<h5>Kevin Ivan Flandes Peña</h5>
<p class="font-weight-light mb-0">Instituto Tecnológico Superior de Xalapa</p>
<br>
<p class="font-weight-light mb-0">"Fue una experiencia increíble en la cual aprendí más de química computacional, pienso que es un área que une a muchos científicos y personas, compartiendo experiencias y apoyándose como un equipo.
<br><br>Muchas gracias Clubes de Ciencia México, porque gracias a ustedes me reencuentro con la ciencia y mi deseo de querer seguir estudiando por mero gusto.
<br><br>Además pienso que en esta edición aprendí mucho de lo que soy capaz de lograr, así que estoy agradecido con Clubes, con los instructores de mi club, Claudia Gil, Jesús Valdiviezo y al que considero mi mentor y amigo, Gabriel Fuente." <align = "justify"></p>
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<h2 class="mb-5">Instructores Club 16: Computational Biology for Disease Detection and Treatment</h2>
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<img class="img-fluid rounded-circle mb-3" src="1629573263189.jpg" alt="..." />
<h5>Saraí Morales Ramírez</h5>
<p class="font-weight-light mb-0">Benemérita Universidad Autónoma de Puebla</p>
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<img class="img-fluid rounded-circle mb-3" src="WhatsApp Image 2021-08-21 at 1.28.10 PM.jpeg" alt="..." />
<h5>Gepoliano Dos Santos Chaves</h5>
<p class="font-weight-light mb-0">Universidad de Chicago</p>
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<h5>Juan Fidel Osuna-Ramos</h5>
<p class="font-weight-light mb-0">Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional </p>
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<h1 class="mb-4"> Gracias por su atención y esperamos haya sido de su agrado.</h1>
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<p class="text-muted small mb-4 mb-lg-0">©Muchas gracias Clubes de Ciencia México 2021.
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